导读

最近的证据表明，细胞暴露于外源性H₂S或抑制细胞H₂S的合成可以调节细胞周期检查点、DNA损伤和修复，以及与维持基因组稳定性有关的蛋白质的表达，这些都表明H₂S在DNA损伤反应(DDR)中起着重要作用。在这里，作者综述了H₂S在DRR和维持基因组稳定性中的作用。用药物H₂S供体或细胞H₂S合成抑制剂处理不同类型的细胞可调节G1检查点，抑制DNA合成，并引起p21和p53的诱导。此外，在某些细胞模型中，H₂S可诱导PARP-1和g-H2AX焦点的形成，增加PCNA、Chk2、Ku70、Ku80和DNA聚合酶-d蛋白的表达，并维持线粒体基因组的稳定性。研究小组还发现，H₂S的生物利用度和ATR激酶相互调节，ATR抑制降低了细胞内的H₂S浓度，而细胞内的H₂S浓度通过ATR丝氨酸435磷酸化来调节ATR激酶的活性。综上所述，这些发现对DDR、癌症化疗以及与H₂S有关的基本生化代谢途径有许多意义。

论文ID

题目：Hydrogen sulfide and DNA repair

译名：硫化氢与DNA修复

期刊：Redox Biology

IF：9.986

发表时间：2021.1

通讯作者单位: 路易斯安那州立大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101675

主要内容

保持基因组的稳定性对于生命的保存和延续至关重要。核酸是化学反应的，会被无数的基因毒剂破坏。人类细胞分裂需要准确复制超过60亿个碱基对的DNA，同时还要处理复制分叉停滞、二级DNA结构和RNA-DNA杂交形成等事件。因此，细胞必须拥有高效和强大的DNA复制和修复系统。这个过程的核心是DNA损伤反应(DDR)，它检测DNA损伤，发出损伤存在的信号，促进DNA修复，并维持复制染色体的完整性。

当复制蛋白A(RPA)在停滞的复制叉处与ssDNA结合时，ATR激活被启动，形成一个平台，招募多个蛋白质，包括几个ATR激活蛋白和ATR本身，导致ATR磷酸化CHK1，随后激活CHK1激酶。在复合物形成后，ATR/CHK1启动细胞周期检查点阻滞，稳定停滞的复制叉，调节DNA复制起始点发射，防止过度的起始点发射和抑制复制应激的发射，并增加核糖核苷酸二磷酸还原酶M2亚基活性，增加dNTP的产生。在紫外线介导的DNA光损伤的情况下，ATR丝氨酸435被磷酸化，允许色素性干皮病互补A组蛋白(XPA)的募集，这是核苷酸切除修复所必需的事件。

图一：ATR激活的示意图

ATR激酶和H₂S相互调节，如图2所示。这些数据有几个含义。首先，在许多人类癌症中，H₂S合成增加，抑制H₂S合成降低肿瘤生长、肿瘤血管生成、转移潜能，并增加肿瘤对化疗药物的敏感性。因此，抑制肿瘤H₂S合成已被认为是一种癌症治疗方法。同样，ATR抑制也被提出用于癌症治疗，作者在研究中检查的ATR药理抑制剂(NU61027)现在正作为癌症化疗药物用于临床试验。基于此，抑制肿瘤细胞ATR可能既降低了肿瘤细胞的DNA修复能力，又抑制了肿瘤H₂S的合成，从而同时“击中”了两个肿瘤化疗靶点。这样的癌症化疗方案可能对癌症治疗有更大的疗效。此外，由于H2S的合成同时受ATR活性和CBS/CSE活性的控制，同时针对这两个H₂S合成位点的癌症化疗方案可能会协同抑制肿瘤细胞的H₂S水平，从而增强化疗效果。这一观点得到了一些支持，因为观察到几种常见的恶性肿瘤显示CBS和CSE的表达增加，这表明这样的化疗方式可能优先抑制肿瘤细胞功能所需的H₂S依赖的通路。

此外，肿瘤细胞通常表现出广泛的DDR激活，伴随着增加的慢性复制压力。因此，与抑制H2S合成一样，ATR抑制也可能优先抑制肿瘤细胞的生长和存活。

图二：H₂S与ATR激酶相互作用的综述

总结

综上所述，目前的研究表明，H₂S在调节DNA的稳定性和修复方面起着重要作用。该数据将H₂S与ATR功能和DDR联系起来，并暗示H₂S可能调节核苷酸切除修复、染色体后期分离、复制s期叉完整性的稳定以及其他ATR激酶依赖的活性。同样，也应该检查ATM和DNA依赖的蛋白激酶和H₂S之间可能的相互作用，因为这些蛋白与ATR有显著的功能重叠和序列同源性，这表明它们也可能与H₂S相互作用。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101675

参考文献

1.D. Durocher, S.P. Jackson, DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage: variations on a theme? Curr. Opin. Cell Biol. 13 (2001) 225–231.